El 23 de julio de 1998, el Equipo Bravo (Bravo Team) de S.T.A.R.S. es enviado a investigar una serie de oscuros asesinatos en la región de las Montañas Arklay. De camino al escenario en medio de una tormenta, el helicóptero del equipo Bravo sufre una avería como consecuencia de la caída de un rayo que avería el sistema eléctrico del mismo y les obliga a realizar un aterrizaje forzoso en el bosque. Afortunadamente, no hay bajas. El equipo pronto descubre un todo terreno volcado de la Policía Militar, junto con los cadáveres mutilados de dos "marines" pertenecientes a la misma. El equipo se divide al poco y el médico de campo del equipo Bravo, la novata Rebecca Chambers, tropieza con un tren sospechosamente detenido en medio del bosque : es el Ecliptic Express. Al explorarlo descubre que ha sido infestado por los zombis que quieren matarla. Rebecca comienza a preguntarse por qué se ha metido en esto. Tras una breve exploración, se encuentra con el hombre que la Policía Militar escoltaba a su ejecución : el ex-teniente de los MarinesBilly Coen, Cerberus, enjambres de extraños leeches, y a un misterioso personaje posiblemente relacionado con el desatre. A lo largo del juego, pasaremos por más escenarios, siendo estos, un Centro de formación de Umbrella, un Laboratorio de Umbrella y una Fábrica de Umbrella. Durante el transcurso del juego, Rebecca llegará a descubrir la historia real de Coen, acusado por una corte militar de un crímen de guerra que no cometió
Otros recurrentes caracteres de Resident Evil presentes son el líder del grupo especial "S.T.A.R.S." del "R.P.D." (Departamento de Policía de Raccoon City) Albert Wesker (que no dudará en enviar al Equipo Alfa a una carnicería a la mansión Spencer para conseguir datos para Umbrella Corp. del comportamiento de las bioarmas en combate contra una unidad entrenada y disciplinada) y el científico de Umbrella Dr. William Birkin. Los dos hacen apariciones en algunas escenas de corte, pero nunca interaccionan con los personajes principales. El juego también introduce al Dr. James Marcus,
Al final del juego, se puede ver como Rebeca se dirige hacia la mansion donde se desarrolla Resident Evil 1
